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Etude Scientifique

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Le Cannabidiol (CBD) : Une Molécule Essentielle Pour Un Futur Thérapeutique Meilleur

Alexandre Lagréou, M.Sc. en Pharmacologie Moléculaire, Université de Montréal

Résumé : Le Cannabidiol est une molécule qui suscite de plus en plus l’intérêt de la recherche biomédicale. Ses propriétés pharmacologiques sont nombreuses, et il n’existe pas d’effets secondaires majeurs connus à l’heure actuelle. Le Tétrahydrocannabinol (THC), l’autre cannabinoïde principalement étudié jusqu’à présent, est quant à lui principalement responsable des effets psychoactifs du cannabis, un effet secondaire indésirable dans le contexte thérapeutique. Le potentiel abus récréatif du cannabis pour son THC est la principale raison de sa mauvaise réputation, et des législations à son encontre. Contrairement au THC, le Cannabidiol (CBD) lui n’est pas psychoactif, car il n’affecte pas le système nerveux central. Il ne présente donc pas d’aspect récréatif. Le CBD une fois extrait de la plante, est donc une molécule très prometteuse pour le traitement de nombreuses maladies oxydatives et inflammatoires, sans présenter de toxicité. Au-delà des nombreuses propriétés thérapeutiques du CBD en tant que tel, il semblerait que les centaines d’autres phytomolécules présentes dans la plante de cannabis auraient elles-mêmes des effets pharmacologiques notoires. Entre autres les terpènes, les terpénoïdes, et les flavonoïdes. De surcroît, il est théorisé qu’une synergie s’exerce entre les différents cannabinoïdes eux-mêmes premièrement, mais aussi entre les cannabinoïdes et les différentes autres phytomolécules de la plante comme celles mentionnées précédemment. Cette synergie multiple permet de potentialiser les effets pharmacologiques d’un cannabinoïde, pour mieux le métaboliser, et le rendre plus efficace. Ceci expliquerait par exemple les échecs de la recherche thérapeutique sur le THC isolé. Par conséquent, cet effet dit d’entourage serait la raison principale pour laquelle un isolat d’une molécule unique de cannabinoïde quelconque serait moins efficace quant au traitement d’une pathologie ; qu’une préparation dite de plein spectre, contenant également les autres phytomolécules présentes dans le cannabis. Ce qui est également corroboré par l’avancement de la pharmacodynamie, qui a permis de mettre en avant la capacité de sélectivité fonctionnelle des récepteurs comme ceux aux cannabinoïdes (Récepteurs couplés aux protéines G).

Mots-Clés : Cannabis Médical ; Système Endocannabinoïde ; Cannabinoïdes ; Cannabidiol ; CBD ; Terpènes ; Terpénoïdes ; Flavonoïdes ; Effet Entourage ; Sélectivité Fonctionnelle Article Original

1. Introduction

Le Cannabis est une plante qui suscite de plus en plus l’intérêt de la médecine moderne, surtout depuis la légalisation de son usage thérapeutique à travers de nombreux pays aux cours des dernières décennies [10, 12, 34, 42]. Historiquement, les différentes espèces de cannabis ont été utilisées par l’humain depuis déjà plusieurs milliers d’années, pour sa fibre, pour ses effets psychoactifs, mais surtout pour ses propriétés thérapeutiques [24, 41, 43]. En effet, la culture et l’usage du cannabis à des fins médicales se sont popularisés à travers les millénaires notamment pour traiter un large panel de maladies infectieuses, l’arthrite rhumatoïde, les troubles gastriques, les troubles pulmonaires, et bien d’autres [41, 43].

Le cannabis a donc toujours été considéré comme étant une réelle panacée par différentes médecines traditionnelles comme la médecine chinoise ou indienne (ayurvédique), mais également à travers le reste du monde et de son Histoire [24, 41, 43]. Cependant, l’abus récréatif de ses effets psychoactifs, menant à la criminalisation de son usage, a profondément interféré jusqu’ici avec la progression de la recherche médicale sur le sujet [34, 42]. Malgré cela, l’utilisation thérapeutique du cannabis culmine réellement aujourd’hui, car la législation a grandement évolué à travers les deux dernières décennies [22, 24]. Notamment en raison du développement des technologies de pointe, du progrès de la recherche scientifique, mais aussi de la découverte de principes actifs du cannabis qui ne sont pas psychoactifs [15, 19, 33, 34, 42]. Article Original

En effet, ces nouvelles technologies permettent entre autres d’analyser et d’étudier les principes actifs moléculaires présents dans la plante, et ainsi percer les secrets de leurs propriétés pharmacologiques [3, 12, 17, 26]. Parmi les molécules actives présentes dans la plante de cannabis et ses fleurs, il y a principalement les cannabinoïdes, dont un peu plus d’une centaine ont pu être répertoriés [15, 19, 34, 42] ; mais aussi plusieurs centaines d’autres phytomolécules d’intérêt comme les terpènes, les terpénoïdes, les flavonoïdes, etc. [9, 17, 30, 31, 35]. Il en sera d’ailleurs question plus amplement à travers la suite de cet article.

2. Le Système Endocannabinoïde

L’avancement de la recherche biomédicale a également permis de mettre en évidence la présence et la prépondérance d’un système physiologique utilisant des molécules appartenant à la même famille que celles retrouvées dans le cannabis [10, 20, 34]. Ces molécules furent donc baptisées les endocannabinoïdes, et le système régulé par celles-ci en porte le nom [8, 22, 36]. Ce système semble fonctionner comme modulateur du système nerveux, mais aussi de nombreuses autres fonctions physiologiques [13, 33, 39, 42]. Pour l’instant, un peu moins d’une dizaine d’endocannabinoïdes (versus la centaine de phytocannabinoïdes retrouvés dans le cannabis) ont pu être identifiés comme régulant ce système du corps humain : l’anandamide et le 2-arachidonoylglycerol (2-AG) en sont les deux principaux [2, 8, 11].

Deux récepteurs aux cannabinoïdes sont également au coeur de ce système endocannabinoïde, respectivement les récepteurs CB1 et CB2 [13, 42]. Le premier (CB1) se retrouve principalement à travers l’ensemble des différentes cellules du système nerveux central, mais aussi en moindre mesure, dans le foie, les tissus adipeux, et la peau [13, 32 , 33]. Le récepteur CB1 est donc celui qui est responsable des effets psychoactifs du cannabis en raison de sa localisation principale dans le système nerveux central [33, 42]. Le second récepteur aux cannabinoïdes (CB2) se retrouve principalement à travers les différentes populations de cellules immunitaires (leucocytes) [20, 42], mais également le système nerveux périphérique [22, 33], le système gastro-intestinal [18], le système urinaire [39], et même le système reproducteur [1, 7, 11, 33].

Il apparut donc évident que le système endocannabinoïde se présente comme une cible thérapeutique de choix d’un point de vue pharmacologique [8, 10]. D’une part, les récepteurs aux cannabinoïdes sont distribués très largement à travers les différents systèmes physiologiques du corps humain et peuvent interagir et moduler ces derniers [22, 36] ; d’autre part, le système endocannabinoïde peut être élicité soit au niveau central (CB1), soit au niveau périphérique (CB2) dépendamment du besoin thérapeutique [13, 33]. Le système endocannabinoïde est de plus en plus étudié comme cible pour le traitement notamment de nombreuses formes de cancer [36, 42].

3. Les Cannabinoïdes

Au-delà des quelques endocannabinoïdes mentionnés au préalable, il existe effectivement près d’une centaine de phytocannabinoïdes produits par la plante de cannabis, et nombre d’entre eux se sont illustrés grâce aux progrès de la recherche biomédicale [3, 8, 15]. 

Le THC (Δ⁹-Tetrahydrocannabinol) est le phytocannabinoïde qui était jusque-là le plus étudié et donc le mieux connu [24, 34, 38]. En effet, c’est le THC qui est principalement responsable des effets psychoactifs du cannabis [42, 43], car c’est un « agoniste » puissant du CB1 [33]. Cela signifie que le THC est très efficace pour activer le CB1, mais qu’il peut également activer le CB2 [13, 33].

Parmi la myriade de cannabinoïdes présents dans la plante de cannabis, il existe cependant des agonistes dits sélectifs, qui sont capables d’activer exclusivement soit le récepteur CB1 soit le CB2 [8, 13, 40]. Certains cannabinoïdes agissent même comme agoniste d’un des récepteurs, et antagoniste de l’autre [23, 33]. Ces autres cannabinoïdes sont par conséquent extrêmement intéressants d’un point de vue thérapeutique, car il ne présente pas d’effet secondaire psychoactif, et donc pas de risque d’abus [16, 19]. Les plus étudiés actuellement pour leurs propriétés pharmacologiques sont notamment : le Cannabidiol (CBD), le Cannabigérol (CBG), le Cannabinol (CBN), le Cannabichromène (CBC), et le tétrahydrocannabivan (THCV) [27, 34, 38].

4. Le Cannabidiol (CBD)

Le Cannabidiol aussi connu sous l’abréviation de CBD, est justement un de ces phytocannabinoïdes qui n’active pas le récepteur CB1, et qui donc n’a pas d’effets psychoactifs [27, 34, 42]. En revanche, il agit sur l’ensemble du reste du corps grâce au récepteur CB2 [16, 22, 23]. Comme discuter préalablement, ce dernier est amplement exprimé à travers les autres systèmes physiologiques du corps [13, 20, 42]. Il existe en réalité plusieurs centaines d’études scientifiques sur le CBD et ses différentes propriétés médicinales [19, 27]. Il existe même un brevet d’état américain (US6630507B1) déposé par son département gouvernemental de la santé, publié en 2003, dont le titre est : « Les Cannabinoides comme antioxydants et neuroprotecteurs ».

Dans le résumé même de ce brevet, les auteurs attestent que les cannabinoïdes sont efficaces dans le traitement des maladies oxydatives, neurodégénératives (Alzheimer, Parkinsons, etc.), auto-immunes, inflammatoires, et liées à l’âge [16]. Toujours dans le résumé de ce brevet d’état, les auteurs insistent sur l’intérêt thérapeutique des cannabinoïdes non psychoactifs comme le CBD pour le traitement de ces maladies afin d’éviter les effets psychoactifs du THC [16]. Les propriétés médicinales des cannabinoïdes sont donc connues depuis plusieurs décennies et ont pu être corroborées à mainte reprise [3, 8, 15, 16, 42].

Parmi les différentes propriétés pharmacologiques prouvées du Cannabidiol, il y a donc : l’immunomodulation, les effets anti-inflammatoires, antiprolifératifs et antitumoraux, neuroprotecteur, anxiolytique, anticonvulsivant, et bien d’autres encore [4, 6, 14, 16, 19, 21, 25]. Cela fait donc plus de deux décennies que la science converge en ce qui concerne le CBD et ses propriétés thérapeutiques multiples, et ce face à des maladies et symptômes pouvant être considérés comme incurables [34, 42, 44]. La communauté scientifique s’est donc affairée plus amplement concernant la recherche sur le cannabis médical, et les différents composés retrouvés dans la plante [3, 10]. Ils découvrirent ainsi que les autres phytomolécules du cannabis possédaient elles aussi d’intéressantes propriétés pharmacologiques [5, 9, 14]. 

5. Terpènes, Terpénoïdes, et Flavonoïdes

Comme chez de nombreuses plantes aromatiques produisant des huiles essentielles, l’odeur caractéristique du cannabis provient essentiellement de son profil en phytomolécules appelées terpènes et terpénoïdes [15, 17, 26]. Plusieurs centaines de différentes molécules d’intérêts sont présentes dans la plante de cannabis et ses fleurs [27, 30]. Chaque variété ou cultivar de cannabis possède donc un profil en terpènes qui lui est propre, et des effets thérapeutiques uniques [37, 38, 40]. En effet, les terpènes et les terpénoïdes sont connus pour avoir des propriétés de synergie avec les cannabinoïdes, mais aussi pour leurs propres propriétés pharmacologiques, indépendantes de celles des cannabinoïdes [3, 5, 14, 17, 31]. Il est important de noter que la production de terpènes et terpénoïdes par la plante, quel que soit son cultivar, est également influencée par le climat, les facteurs météorologiques en général, la qualité du sol, et les intrants apportés lors de sa culture [17, 26].

Les flavonoïdes quant à eux, sont une classe de polyphénols dont on retrouve plusieurs dizaines de sorte à travers les différentes variétés de cannabis [9, 15, 35]. Ces molécules ont également des propriétés médicales extensivement documentées, et suscitent encore aujourd’hui l’intérêt de la recherche tout comme les terpènes et les terpénoïdes [9, 15, 35, 42]. Il est important de noter qu’il existe un grand nombre de molécules bioactives dans le cannabis qui ne sont pas encore catégorisées ou étudiées [3, 5, 12]. En effet, il existe encore plusieurs autres classes de molécules potentiellement intéressantes d’un point de vue de la recherche biomédicale comme les alcaloïdes, les lignanes, et bien d’autres métabolites secondaires de la plante [4, 15, 26, 35]. 

Chaque variété de cannabis produit donc une combinaison unique de cannabinoïdes, de terpènes, terpénoïdes, flavonoïdes, etc. qui lui sont propres, toujours en fonction de sa génétique et des facteurs environnementaux lors de sa croissance [37, 38, 40]. Ses molécules ayant chacune des propriétés pharmacologiques uniques ; sont de surcroît connu pour se synergiser et se potentialiser mutuellement [30, 31, 34].

6. L’Effet d’Entourage

L’effet d’entourage est donc le terme utilisé pour qualifier cet effet de synergie pharmacologique produite par l’interaction entre les centaines de molécules présente dans la plante de cannabis (cannabinoïdes, terpènes, flavonoïdes, etc.) [37, 38]. Il est question d’effet intra-entourage lorsqu’il s’agit d’une synergie entre molécules d’un même groupe (exemple les cannabinoïdes entre eux), et d’effet inter-entourage lorsqu’il s’agit de synergie entre molécules de différentes classes pharmacologiques (exemple terpènes et cannabinoïdes) [29]. Ainsi, au-delà des propriétés pharmacologiques respectives et indépendantes de ces molécules, lorsque celles-ci interagissent et sont métabolisées ensemble, il y a une additivité de leurs effets thérapeutiques, et ainsi elles se potentialisent réciproquement [30, 31, 34]. Les premières études publiées sur le sujet remontent à déjà plus de deux décennies, et de nombreuses autres ont ensuite suivi [2, 4, 14, 21].

De nombreux flavonoïdes permettent par exemple une meilleure absorption des autres principes actifs de la plante en inhibant certains mécanismes enzymatiques de résistance aux médicaments chez certains patients [35, 40]. Certains terpènes comme le bornéol sont connus pour pouvoir permettre de faire traverser d’autres molécules à travers la barrière hématoencéphalique [31, 40]. Certains auteurs suggèrent que certains cultivars de cannabis seraient donc plus ou moins efficaces pour le traitement de différentes pathologies, dépendamment de leurs compositions en cannabinoïdes, terpènes, flavonoïdes, etc. [26, 28, 29, 31, 40]. Ces différents profils moléculaires du cannabis sont si caractéristiques et spécifiques qu’ils permettraient même de retracer l’origine géographique de cultivation d’une plante [26].

L’effet d’entourage des terpènes et des cannabinoïdes est par exemple étudié quant à son implication dans le traitement des troubles de l’humeur et des troubles de l’anxiété [14]. Il est également étudié pour son implication quant au traitement contre le cancer [4, 21, 28, 29, 37, 38, 40]. Une douzaine de chercheurs ont récemment publié une étude sur le cancer du sein dans laquelle ils comparaient les effets antitumoraux du THC pur ; versus ceux d’une préparation pharmacologique à partir de l’ensemble des phytomolécules de la plante de cannabis [4]. Les résultats de leurs tests précliniques (cultures cellulaires et modèles animaux) sont clairs, la préparation de spectre complet est plus efficace que l’isolat de THC d’environ 30% dépendamment du contexte expérimental [4]. Les auteurs concluent que face à des maladies aussi complexes que le cancer, les traitements à base d’isolat (de molécule unique de THC ou CBD pur) deviennent obsolètes, et que l’approche multimoléculaire de plein spectre est donc plus efficace selon leurs résultats [4]. 

7. Conclusion

Les propriétés médicinales du cannabis et de ses différents principes actifs sont donc bien référencées, et connues de la science moderne depuis plusieurs décennies [8, 10, 12, 20, 22, 24]. Il existe des phytocannabinoïdes non psychoactifs qui sont efficaces pour le traitement de nombreux symptômes [27, 34, 38]. Il existe aussi d’autres molécules de la plante du cannabis comme les terpènes, les terpénoïdes, et les flavonoïdes qui sont également efficaces pour le traitement de différentes pathologies [15, 17, 26]. Les propriétés individuelles de ces différentes molécules sont de mieux en mieux connues et la recherche converge quant à leurs bienfaits thérapeutiques [9, 15, 35, 42]. Ces molécules sont capables de surcroît d’interagir entre elles pour fournir plus d’efficacité thérapeutique, c’est ce qui est appelé l’effet d’entourage [2, 4, 14, 21].

L’effet d’entourage du cannabis et de ses centaines de phytomolécules bioactives, est donc la raison pour laquelle une préparation pharmacologique de plein spectre est plus efficace qu’une seule de ses molécules isolées [4, 42]. Il est important de considérer que cet effet d’entourage est variable en fonction des différents acteurs moléculaires présents, et de leur concentration dans la plante [26, 28]. Ces facteurs dépendent donc de la génétique de la plante et de ses conditions de culture [26, 31, 40]. De plus, il faut également mentionner que la qualité du processus d’extraction des phytomolécules de la plante est également essentielle afin de créer un profil pharmacologique de plein spectre efficace, et ainsi permettre l’effet d’entourage [3, 4, 14, 17]. 

Il est maintenant important de continuer la recherche scientifique, et ce jusqu’au niveau clinique (étude sur l’humain), pour mieux comprendre les phénomènes pharmacodynamiques complexes comme l’effet d’entourage, et afin d’en prendre pleinement avantage pour le développement de nouveaux traitements. Il y a encore beaucoup de travail à faire en la matière, mais le futur du cannabis médical est très prometteur.

8. Déclaration d’Intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Cet article a été commandité par La Ferme Médicale. 

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